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库欣病的治疗方案(全)

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库欣病的治疗方案(全)

库欣病的治疗主要包括手术治疗、药物治疗、放射治疗

一 手术治疗

经蝶都选择性垂体腺瘤切除是库欣病手术治疗的首选方案。20世纪70年代Gerard Guiot 和Jules Hardy将手术显微镜引入经蝶手术中取得了手术治疗ACTH腺瘤的满意疗效。这一手术方法很快得到推广。经蝶手术治疗库欣病的有效率高达80%以上。术后复发率在10%左右。国内从20世纪70年代末、20世纪80年代初,北京、上海、苏州等一些大城市开展了这项手术,北京协和医院统计报道:80%的病人获得了满意效果。

在经蝶窦治疗库欣病的手术中,有部分患者在术中找不到肿瘤。这是因为库欣病患者80%以上都是微腺瘤,术中发现的ACTH腺瘤的平均直径在4mm。术中未找到肿瘤的可能有

1.误诊,异位ACTH肿瘤;

2.术者缺乏经验和技术;

3.腺瘤较小或仅为垂体增生;

4.肿瘤位于垂体窝外

绝大多数的ACTH腺瘤直径为<10mm的微腺瘤,一般位于垂体中部,仅有10%的患者肿瘤较大,可以浸润鞍底硬膜甚至破坏蝶鞍的结构。80%以上的微腺瘤患者在经蝶手术后,其临床症状可以得到缓解。而直径超过10mm的大腺瘤或有侵袭倾向的微腺瘤,其手术的缓解率仅有50%左右。这部分患者由于肿瘤不能完全切除,术后复发的概率很大。

经蝶手术给库欣病患者带来较高的治愈率,但期望在所有近期治愈的病人身上获得长期治愈率是不可能的。Luedecke随访了139例库欣病术后的患者,时间长达2.5~13年。其中90%术后恢复良好,总的复发率仅有10%。他提出了下面几项与复发相关的可能因素

1.术后皮质醇下降缓慢,平均32h,无复发者为17h ;

2术后皮质醇仅降低至正常值者,有50%的患者复发。而低于正常值以下者,复发率仅为7%;

3.肿瘤巨大有浸润者,复发率可达44%,无浸润者复发率仅为5%。由于ACTH腺瘤具有浸润性,而对复发者的二次手术时发现,肿瘤存在于第一次手术的位置,推断有残留的腺瘤细胞存在,这些细胞可能就是复发的根源。

一般而言,术后时间越长,复发率就越高。对复发者做第二次手术,大多结果不理想。二次手术的成功率为22%~64%。最主要的失败原因是部分性的垂体功能丧失。

远期确定ACTH腺瘤复发应该有严格的标准,目前仍然有很大的争议。较能接受的是术后24h动态监测尿UFC和血皮质醇的节律消失,小剂量地塞米松实验不能抑制现象对发现库欣病复发也有明确的临床意义。

二 药物治疗

由于库欣病大多经蝶手术能够缓解,药物治疗作为一个可供选择的辅助治疗,用于手术存在禁忌或术后效果不佳及术前准备使皮质醇正常化的库欣病患者。

目前治疗药物已开发了许多种,按作用机制一般分为3类:1.作用与下丘脑-垂体水平,减少ACTH分泌;2.作用与肾上腺水平,抑制皮质醇合成;3.作用于靶组织,与皮质醇竞争受体;

1.作用于下丘脑-垂体水平的药物

常用药物有色胺拮抗药通常日用量是24~32mg口服。有30%~50%的患者临床症状能改善。溴隐亭常用于催乳素腺瘤的治疗。库欣病患者日常用量为3.75~30mg.短期内50%的患者血ACTH可迅速下降。其中只有18%的患者血ACTH降幅>50%.长期使用效果就不十分理想。遗憾的是上述这两种药物作用部位和机制还不十分清楚。临床上作用于下丘脑-垂体水平的药物目前看来还只在部分病例中有效。

2.作用于肾上腺水平的药物

类固醇合成抑制药能迅速纠正库欣病的严重并发症,有些患者在针对垂体水平的手术、放疗后不能缓解症状时给予抑制肾上腺类固醇合成的药物可能适用于库欣病的治疗。这类常用药物有安鲁米特美替拉酮密妥坦等。

美替拉酮是11-羟化酶的竞争抑制药,可组织II-OH皮质醇向皮质醇转换。通常剂量是每日0.5~4g,不会有明显的副作用。这种药起效迅速,可降低皮质醇至正常水平。由于该药对醛固酮的合成抑制程度超过对皮质醇的抑制,故美替拉酮可用于各种原因造成鹅库欣综合症。该药的主要副作用是多毛、痤疮、水肿和低血钾,但不常见。

安鲁米特是一种抗惊厥的药物,能干扰肾上腺皮质中的多种类固醇的羟化作用,可抑制胆固醇向202羟化胆固醇的转化,而后者为皮质醇生成物合成的早期步骤。通常剂量是每日1~2g.该药对酶的抑制作用迅速,而这种作用又是完全可逆的。单独使用时,对库欣患者疗效不佳,主要原因是ACTH的兴奋作用超过了安鲁米特对肾上腺系统的抑制。作为术前用药有良好的效果。若低剂量与美替拉酮联合用药可较好的缓解库欣病的症状。

密妥坦(P-DDD)是一种细胞毒素药物,其可选择性的作用于肾上腺皮质的线粒体,其可通过降低肾上腺皮质的效应也是抑制类固醇合成起作用。早年应用于肾上腺癌的治疗。一般用药剂量为每日2~4g.奇效慢,作用时间长,有一定的毒副作用。库欣病患者需长期服用或在垂体放疗时加用,其副作用为肠胃道症状。

类固醇合成抑制药在治疗库欣病患者中的疗效是不均一的,应根据其药理特点单独使用或联合应用。加用这类药物能提高放疗后皮质醇分泌正常化的速度,尤其适用于中度临床症状的患者。然而,这种联合应用仍然被看成是第二位的治疗手段。

3.作用于受体水平的药物

目前应用的药物主要是汤皮质醇激素受体拮抗药。这类药物可与皮质醇竞争细胞受体,通过抑制皮质醇而发挥作用。

米非司酮(RU-486)是一种孕酮受体拮抗药,也是第一种应用于临床的糖皮质激素受体拮抗药。RU-486能竞争性的与糖皮质激素结合,既能阻断糖皮质激素对外周靶器官的作用,也能阻断糖皮质激素对中枢神经系统的生物学作用,大剂量RU-486在每日口服5~22mg/kg时即可产生糖皮质激素的抑制作用,能够使库欣综合症状态好转,一般不大有副作用,可能是一种较为安全、有效,而且是换能够耐受的药物。

总之,有些库欣病患者治疗相当困难,目前仍未有一种针对库欣病患者有特异性疗效最佳组合药物方案,需要因人而异,采取多种方案综合治疗,以提高疗效。

三 放射治疗

垂体放射治疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。库欣病放射治疗的主要适应症:1.经蝶手术后病情未能缓解者;2.肿瘤较大,手术不能完全切除者;3.术后病理证实肿瘤浸润,有侵袭倾向的可能复发的大腺瘤患者;4.因身体条件不能耐受手术者;5.老年和小儿患者。放射线剂量大约为45Gy,有效率可达到57%左右,由于大部分库欣病患者的微腺瘤都可通过经蝶手术切除,疗效显著,故微腺瘤患者术后原则上不做放射治疗。

目前放射治疗的设备和方法有很多种,但放射治疗往往与手术、药物治疗结合起来,以提高疗效。就国外报道应用比较成熟的技术是60Co或直线加速器。大多在放疗后6个月左右起作用,有50%~80%的病人病情出现缓解。常规放射治疗起效更慢,一般起效需要1~2年,但其优点是放疗后很少出现严重的垂体功能减退。近年来,伽玛刀和X刀的治疗库欣病也有报道。其主要是利用主体定位技术精确定位,单次大剂量照射来破坏病灶。如定位不准确容易造成视力严重受损或垂体功能严重减退。其他放射治疗还有质子束治疗和三维适型放射治疗。质子束治疗因其能够获得较精确的照射域,故国外文献认为放疗效果满意。三维适型放疗常常要与螺旋CT配合使用,减少周围正常组织器官进入放射治疗照射范围内。

放射治疗一般不单独使用,常常与手术治疗和药物治疗结合进行,以进一步提高疗效。

综上所述,对库欣病的治疗不仅是解除腺瘤对局部组织的压迫,改善血ACTH水平以及由此引起的皮质醇增多等一系列代谢紊乱表现,而同时更应该尽可能的保留垂体功能,减少治疗的不良反应,并尽可能降低垂体肿瘤复发的危险性。为了达到这一治疗目的,临床上常常将手术治疗、药物治疗和放射治疗联合应用,以取得最佳的治疗效果。

 

 

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