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肢端肥大症的治疗方案(全)

GH垂体腺瘤 万物生长 283℃ 0评论

对GH垂体腺瘤,治疗的目的是消除肿瘤,是GH降低至正常水平,临床症状、体征减轻或消失,并恢复正常的垂体功能。经验丰富的神经外科医师采用经跌入路可使70%微小腺瘤的生化指标恢复正常。然而,大约65%的病例就诊时已是巨大腺瘤或呈侵袭性生长,经蝶手术后,月50%以上病人的GH仍呈高分泌状态。所以GH垂体腺瘤的患者往往需要多种治疗方法综合使用,才能达到预期效果。

一、治愈标准

随着经蝶手术随访时间的延长,对GH正常分泌研究的深入,肢端肥大症治愈的标准越来越高。这里很重要的一点是要区别缓解和治愈这两个概念的不同。前者是指手术后葡萄糖耐受实验中,GH低于1ug/L;或随机抽血,GH的自主分泌低于2ug/L,同时IGF-1浓度恢复至相应性别、年龄的正常水平。治愈则要求葡萄糖耐受实验时,GH降低至1ug/L,同时IGF-1浓度恢复至相应性别年龄的正常水平。尽管标准很高,仍不能排除肿瘤复发,因此有人提出更高的标准:要求OGTT时,血糖浓度更低;激素反馈调节机制恢复正常;GH脉冲分泌频率恢复正常。目前临床上判断治愈常用的3个标准是:GH的自主分泌、OGTT时的GH水平、IGF-1浓度。

二、手术治疗

对垂体腺瘤,包括GH微腺瘤、巨大腺瘤,经蝶手术是首选术式。侵袭性生长、GH水平很高的腺瘤,手术效果较差。非常大的腺瘤有时需要开颅。经蝶手术能使50%~70%病人的GH浓度降低至2ug/L。

手术前,应完善垂体功能检查。对巨大腺瘤,还需检查视野、神经系统的功能(包括支配眼球的运动神经、腕管综合征涉及的正中神经等),MRI检查可明确肿瘤的大小、侵袭生长情况。如果发现有垂体功能不足,应在手术前进行替代治疗。垂体-肾上腺轴及垂体-甲状腺轴功能状态对耐受麻醉和手术尤为重要。对垂体-肾上腺轴,不能单纯看血清皮质醇激素或血浆ACTH水平,因为垂体-肾上腺轴功能部分不全时,上述指标可仍然在正常范围。对甲状腺功能的判断,外周甲状腺比TSH更为重要。

为了使手术取得更好的效果,可在术前用药物缩小肿瘤、一直GH分泌。长效的生长激素释放抑制因子类似物奥曲肽已广泛应用。奥曲肽可使大约50%的巨大腺瘤缩小,多数在治疗2~3周见效。经该药物治疗后,可出现糖耐量好转、心功能改善、全麻插管容易、术中肿瘤易吸除等,这些均有利于手术。但长效观察,特别是对减少肿瘤复发是否有帮助尚不清楚。多巴胺拮抗药也能使肿瘤缩小,但效果不如奥曲肽,现已很少使用。

三、放射治疗

放疗是肢端肥大症重要的治疗手段,当手术效果不佳、二次手术效果不肯定、手术受限制或手术有禁忌时,可选择放疗。放疗的主要缺点有:放疗后较长时间才出现明显的GH降低;易引起垂体功能低下;对敏感结构(视神经、动眼神经、下丘脑、颞叶等)可造成迟发性损害。因此,孕龄病人,本身存在视神经、动眼神经损害的病人,选择放疗时应该相当慎重。

常规高压放疗,可使患者的症状特别是头疼明显好转,抑制肿瘤向鞍外生长。在2年后GH水平平均下降50%,5年后下降75%,平均每年下降约20%,这与肿瘤的大小、治疗前的GH水平无关。因此GH初始水平高的病人,要经过较长时间才能恢复至较低的水平。对这样的病人,应尽可能手术切除肿瘤,然后在放疗。放疗的主要并发症是垂体功能低下,且时间越长,发生比率越高。统计表明,放疗后5年内,性腺、肾上腺、甲状腺轴功能减退的20%~40%,按发生率的高低排序:性腺>肾上腺>甲状腺。PRL水平可能出现轻度升高,这可能是由于下丘脑的放射性损伤减少了多巴胺对PRL分泌的抑制。

r刀客对肿瘤进行高精度的放疗,利用旋转技术的直线加速器也可进行同样的治疗,但需要放疗前通过MRI对病灶进行精确定位。虽然局部放疗的最佳模式有待研究,但r刀、直线加速器的确优于传统放疗,它可使GH浓度快速下降。

四、药物治疗

随着我国医保政策的跟进,药物治疗像国外一样,正成为一种主流的治疗方式。在这里呼吁一声,希望全国各地早日将善龙加入医保,让我们不再生长!

1.药物治疗生长素释放抑制因子类似物

奥曲肽和兰瑞肽是下丘脑GH释放抑制因子的类似物,其中兰瑞肽系最近推出。细胞动力学研究表明,奥曲肽可明显抑制GH腺瘤细胞生长,可使50%以上病人的GH水平降低至2~5ug/L,另外还可使20%~30%病人的GH水平不同程度的降低,IGF-1恢复正常更为多见。当不能手术或术后病人的GH水平未降低至2ug/L以下时。首选奥曲肽。奥曲肽也可以在放疗效果应出现前使用。是否可用于术前缩小肿瘤目前没有一致的结论。大约10%的病人对奥曲肽治疗效果不佳,一旦停药,血GH迅速回到治疗前的水平。

奥曲肽治疗时,瘤体的缩小和GH分泌的减少之间无明显相关性,这可能与腺瘤细胞之间的异质性有关,瘤细胞之间分泌GH的功能是不一样的。当分泌GH活跃的瘤细胞对奥曲肽敏感时,GH水平出现明显降低;当分泌GH不活跃的瘤细胞对奥曲肽敏感时,则GH水平不会出现明显降低。这解释了为什么有的肿瘤缩小的不明显,但GH下降很明显;有的病人治疗后肿瘤缩小明显,但GH降低不明显。

头疼、出汗、关节痛、打鼾、睡眠困难等临床症状的改善有时和GH下降的程度不相符,这可能与奥曲肽直接抑制IFG-1的产生,刺激IGF-1的结合蛋白(IGFBP-1)合成相关。IFGBP-1可结合IGF-1,从而减少游离的IGF-1。全身症状的改善与奥曲肽直接作用于中枢神经系统有关。

奥曲肽和生长素释放抑制因子一样,除能降低GH水平外,还有很对其他作用,如抑制胰岛素、胰岛素释放肠激素、高血糖素样多肽维生素B1(GLP-1)分泌,奥曲肽一方面一直胰岛素的分泌,使机体耐受糖类的能力下降;另一方面抑制GH的分泌,使机体耐受糖类的能力增强,最终耐受糖类的能力升高还是降低,取决于那个作用是主要的。

奥曲肽的早期不良反应主要是肠胃不适、腹泻,一般在几天或几周内自行缓解。其主要的并发症是胆囊结石。由于药物对胆囊运动的抑制,结石一般处于静止状态,如突然停用奥曲肽,可引起胆囊的剧烈收缩,有的病人甚至需要行胆囊切除术。胆囊剧烈手术一般出现在停药后的24~96小时出现,因此,对长期服用奥曲肽的病人,可每周停药1次,这与可通过胆囊的定期运动使胆囊保持相对正常的生理状态。通过服用鹅/乌索脱氧酸预防和治疗胆结石。长期服用奥曲肽还会引起慢性胃炎、维生素B12缺乏、头发脱落、抗奥曲肽抗体产生。停用奥曲肽后,还会出现GH水平的升高,但比胆囊收缩出现迟。如奥曲肽不能使GH降低至正常水平,可加用溴隐亭,也许能取得较满意的效果。研究表明,在治疗GH腺瘤时,奥曲肽由于溴隐亭,联合使用奥曲肽和溴隐亭则优于单用奥曲肽或溴隐亭。

2.多巴胺类拮抗药

在健康人,多巴胺可刺激GH分泌,因此认为在肢端肥大症病人,多巴胺类拮抗样可抑制GH分泌。第一个多巴胺拮抗药即溴隐亭很早就进入临床,至今仍广泛使用。后来开发的同类新药,具有相同的效果,但半衰期明显延长,因而服用药物的次数大为减少。下表列出了多巴胺类拮抗药物的用法:

 

多巴胺类拮抗药物对GH腺瘤的疗效不及PRL腺瘤。已溴隐亭为例,虽然能使50%病人的GH水平下降,但GH水平降低至5ug/L的仅占20%,降低至2ug/L以下的则更少见。一旦停药,GH又回到治疗前的水平。一个月1次肌内注射溴隐亭的缓释药和传统的口服法疗效相似,其潜伏的优越性在于大大减少了肠胃道的不良反应和循环系统副作用。

最近进入临床的两个新药:卡麦角林和Quinagolide半衰期较长,只需1/d或每周1~2次。卡麦角林属麦角衍生物,Quinagolide不是麦角衍生物,但两者都比溴隐亭有效,二副作用更少

3.生长激素受体类拮抗药

Pegvesomant是由人类生长激素分子经基因工程改造而成,第一结合位点换了8个氨基酸,大大增强了同受体的结合力,第二结合位点改变了1个氨基酸,而不能和受体相结合。在正常人,服用Pegvesomant12周后,出现IGF-1水平降低,且没有引起GH水平的代偿性升高。在112例肢端肥大症病人,Pevesomant能使90%的病人IGF-1水平恢复正常.由于IGF-1降低,反馈性引起GH的升高,刺激GH垂体腺瘤生长,这是预先没有想到的。尽管Pegvesoman长期治疗后出现了瘤体的增大,Pevesoman仍不失为一种治疗手段。

五、预后的随访

不论是手术、放疗还是药物治疗,病人都需要长期随访,观察疗效,决定是否需要进一步的治疗,另外还能知道肿瘤是否复发,增大。术后早期,病人需要进行同术前一样的病情评估:MRI一方面可了解手术是否彻底,一方面可作为观察肿瘤是否复发的依据;检查垂体功能可决定是否需要激素替代治疗,需要什么样的替代治疗。现在有一个新的观点:如果术后GH水平低人需要替代治疗,不管是成年人还是儿童。所用的药物是一种重组的人类GH。GH替代治疗曾经是肢端肥大症的病人,将会出现什么样的后果,目前还不清楚。应此用药时慎重。放疗后,垂体功能低下较迟出现,因此需要长期观察和治疗。最后,强调一点,不能轻易中断治疗,曾有这样的一个病例,经手术、放疗后,GH下降至1.0ug/L,但10年后仍然出现复发。

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